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癌细胞如何扩散到脑脊液?它会“劫持”和吞噬附近所有的铁,占领地盘并壮大

2020-07-23 10:10 前瞻网   

众所周知,癌症一旦扩散到大脑和脊髓周围的液体和组织,就会产生毁灭性的影响。这种情况就是脑膜转移瘤——可能会引起疼痛、癫痫、思维困难以及肌肉、肠道和膀胱控制的丧失。在过去的20年里,它变得更加普遍,因为人们在治疗原发性肿瘤后活得更长。

癌细胞如何扩散到脑脊液?它会“劫持”和吞噬附近所有的铁,占领地盘并壮大

已经扩散到脑液、脑组织和脊髓的癌症,称为脑膜转移瘤(leptomeningeal metastasis,LM),通常很难治疗。目前还不清楚癌细胞是如何在大脑蛛网膜下腔(subarachnoid space)中存活的。

目前对脑膜转移瘤的治疗方法一般是化疗和放疗,但两者都不能很有效地摧毁癌细胞。其中一个原因是这种被称为脑脊液充注脑脊液(CSF)的液体在很大程度上被一个紧密的屏障与身体的其他部分隔离开来。通常这种屏障保护大脑和脊髓,但当癌细胞设法侵入这一空间时,像化疗这样的治疗却很难穿透。放射疗法则很难在不损害脊髓或大脑功能的情况下进行。

此外,医生们也对脑脊液中癌细胞的生长方式感到困惑:癌细胞赖以生长的区域缺少铁元素。细胞是如何在这种贫瘠的环境中生存下来的?这是一个谜——它们似乎不顾一切,没有明显的弱点。

纽约斯隆·凯特琳癌症中心(Sloan Kettering)的一组研究人员发现,癌细胞会重新编程,以“劫持”和吞噬附近所有的铁,并通过铁元素“战胜”其他细胞(特别是免疫细胞),从而占领自己的“大本营”。这样一来,即便在有脑血屏障、脊髓液巨噬细胞的情况下,它也能占据上风,之后存活并壮大。

癌细胞如何扩散到脑脊液?它会“劫持”和吞噬附近所有的铁,占领地盘并壮大

在这项新的研究中,研究人员将注意力集中在中枢神经系统中的一种特定癌症上。他们的主要目的是找出为什么某些类型的癌症不仅会出现在蛛网膜下腔(充满脑脊液的中枢神经系统的孤立部分)中,而且还能生存并转移。

“对于癌症细胞来说,这是一种轻而易举的解决方案,”Adrienne Boire博士说。“这是真正独特的生物学,让他们赢得比赛。研究人员于7月16日在《科学》杂志(Science)上发表了他们的发现。他们说,这一发现还指出了一种可能的治疗策略。

癌细胞具有更强的“吸铁磁力”

为了研究肿瘤细胞如何在脑脊液中存活,研究人员分析了从5例脑膜转移瘤患者身上采集的液体样本。他们与达纳·佩尔(Dana Pe’er)实验室合作进行了一项名为“液体中癌细胞的单细胞RNA测序”(single cell RNA sequencing of the cancer cells in the fluid)的测试。

作者发现,这些细胞能利用对铁具高亲和力的采集系统。分析表明,癌细胞增加了一种叫做脂质蛋白-2(Lipocalin-2)的基因的活性。这个基因产生的蛋白质与铁结合。免疫细胞在对抗细菌时也会使用这种蛋白质。但在脑脊液中,癌细胞提高了脂质蛋白-2的水平,从而在环境中与免疫细胞“抢夺”铁元素资源。这就像创造一个比免疫细胞更强的磁铁,来吸集更多的“回形针”。

Boire博士解释说:“这是一种邪恶的方式,癌细胞利用脂质蛋白-2来获得相对于免疫细胞的优势。”癌细胞可以通过它的基因组——整个DNA集合——来部署那些给它带来重要生存优势的基因。相比之下,脑脊液中的免疫细胞则受到抑制。他们缺乏癌细胞进入基因组工具箱不同部分的能力。

铁在薄脑膜转移中起着如此重要的作用,研究者们提出了下一个问题:如果你能切断铁的供应,使癌细胞“挨饿”,会怎么样?在这种疾病的小鼠模型中,他们测试了铁是否可以与一种叫做铁螯合剂(iron chelators)的化合物结合。

他们把螯合剂直接送到脊髓液中——结果不出所料,这减缓了癌细胞的生长。

更广泛的实验研究

研究人员正致力于将这种疗法引入临床试验。他们认为如果螯合剂不逃脱CSF,治疗将是安全的。当癌症进入CSF时,它被封闭在自己的生态系统中,这就是以往许多治疗很难见效的原因。但是如果你能把药物输送到那个地方,治疗就不会去别的地方,所以副作用是有限的。

大脑扫描探寻真相

癌细胞如何扩散到脑脊液?它会“劫持”和吞噬附近所有的铁,占领地盘并壮大

图:脑膜转移瘤(黄色箭头所示的白色线),图像中显示了从原发肿瘤扩散到脑脊液和组织的癌细胞。

Adrienne Boire博士说,这一发现还引发了一些有趣的问题:即为什么免疫细胞在大脑和脊髓周围的行为会有所不同。正常情况下,免疫细胞可以产生脂质蛋白-2并聚集吸纳铁元素,从而导致癌细胞丧失功能。“如果我们发现背后的完整机制,这可能会帮助中枢神经系统癌症患者从免疫治疗中受益。免疫治疗通常在神经系统中不起作用,至今我们还搞不清楚原因。”

编译/前瞻经济学人APP资讯组

参考来源:https://science.sciencemag.org/content/369/6501/276?rss=1

https://medicalxpress.com/news/2020-07-metastatic-cancer-survives-subarachnoid-space.html

https://www.mskcc.org/news/iron-fiends-cancer-cells-spinal-fluid-survive-monopolizing-nutrient

https://www.genengnews.com/topics/cancer/cancer-cells-seize-iron-in-cerebrospinal-fluid-to-survive/

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责任编辑: 3976DBC

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