专访三优生物郎国竣：破除新药内卷利剑--超万亿分子库的前世今生

在三优生物成立的第九个年头，郎国竣认为时机已成熟，决定带着全球最大的超万亿分子库公开亮相。面对同写意的采访，他坦诚而自信地表示，“九年磨一剑”，这把磨砺已久的“超万亿分子库利剑”的出鞘时机已经到了。

多年来，三优生物始终以客户为中心，聚焦于新药研发，助力了数百个创新药项目的发现及优化工作。其中，10多个创新药项目已进入临床，并在顶级期刊上发表了多项研究成果。然而，郎国竣觉得还不够，因为三优生物怀揣着更大的愿景——助力更多人、更多的公司，协同运用创新生物药物提升人类的生活品质。“超万亿分子库”的应用拓展，是三优生物实现愿景的关键步骤。

郎国竣

三优生物创始人兼CEO

同写意

在怎样的契机下，三优生物选择建立创新分子库？

郎国竣

在我攻读博士学位期间，便开始涉足杂交瘤单抗的研究。2010年，我正式踏入制药行业，开始从事噬菌体展示抗体库的相关工作。到了2012年前后，我们团队成功构建了一个规模达到10的10次方(即百亿级)的全人Fab抗体库，它在多个靶点的筛选中展现出了卓越的性能，在当时处于行业领先地位。

然而，大约到了2014年，我们开始构思构建一个量级更大的抗体库。但遗憾的是，当时制药行业的整体环境并不理想，原制药公司的战略重点在于药物品种的研发，因此这一想法未能得到落实。

转机出现在2015年左右。随着一系列旨在促进创新药行业发展的政策出台，整个行业环境得到了显著改善。在这个背景下，我与亲朋好友进行了深入的沟通，并得到了他们的资金和资源支持。正是在这样的支持下，三优生物应运而生。

结合我们团队在抗体分子库领域的丰富经验，三优生物从分子库的角度切入市场。我们的初衷是打造卓越的创新分子库，以彻底解决创新分子发现的难题，并将其广泛应用于新药研发和科研领域。

同写意

请介绍三优生物建立超万亿分子库的历史和原因。

郎国竣

三优生物的超万亿分子库源起于2015年，至今已历经9年的发展历程。

2015年，为了确立清晰的产权，我们首先构建了具有自主知识产权、序列独一无二的噬菌体展示质粒载体。

2016年，我们融合杂交瘤和噬菌体展示技术，成功构建了小鼠免疫抗体库，该抗体库融合了小鼠免疫和噬菌体展示的优势。技术开发成功后，我们进行了商业化推广，我们是中国最早进行小鼠免疫库商业化推广的公司。

2017年，我们完成了千亿全人抗体库的概念验证。验证结果表明，将百亿库升级为千亿库具有非常显著的意义。

2018年，我们成功构建了第一个千亿级分子库——千亿全人抗体库。相较于百亿抗体库，该库的分子数量实现了数倍的增长。同时，随着库容的显著提升，优选先导分子的数量也大幅增加。同年1月，专注于单域抗体的公司Ablynx被Sanofi以39亿欧元收购。但据文献报道，当时全球单域抗体的最大库容仅为40多亿。鉴于三优生物平台的技术优势，我们决定启动单域抗体库的构建。年底，我们成功完成了羊驼单域抗体的千亿级天然库和一系列免疫库的构建。当年，我们还完成了一个10亿级的全人共同轻链抗体库的概念验证，为后续万亿级共同轻链抗体库的开发奠定了坚实基础。

2019年，我们成功构建了第二个千亿级分子库——千亿级单域抗体合成库。同年，我们完成了万亿级全人抗体库的概念验证。结果显示，万亿级库相较于千亿级库实现了质的飞跃。

2020年，我们成功构建了首个万亿级全人抗体库，并行推进了万亿全人半合成抗体库、万亿人源化单域抗体库的概念验证。万亿全人半合成抗体库是在万亿全人抗体库基础上，通过CDR间的基因重组实现的升级;万亿人源化单域抗体库，则是基于高度人源化的单域抗体骨架，参照自然界的CDR序列特点，通过精准定向合成的方式构建的合成抗体库。同期，我们完成了万亿共同轻链抗体库的概念设计。

2021年，我们建成了第二个和第三个万亿级分子库——万亿全人半合成抗体库与万亿单域抗体库。同年，我们成功完成了首个万亿级分子库的筛选验证，结果显示，针对单个靶点蛋白，不仅平均先导分子数量已高达数百个，而且多样性极高。

2022年，我们成功构建了第四个万亿级分子库——万亿共同轻链抗体库。该库能有效解决“Two in  one”类双抗构建中的轻重链错配难题，适用于双抗、双靶或双表位ADC等抗体的开发。至此，三优生物的四个万亿库的库容累积达到了七万亿的超大规模。同年6月3日，我们将超万亿分子库及相关技术整合为平台，并命名为“三优超万亿创新抗体药发现平台”(STAL)，正式对外发布。与此同时，我们还完成了千亿环形多肽分子库的构建及验证。

2023年，我们成功完成了第五个万亿库的构建及验证，即超万亿多肽分子库，库容达到三万亿。至此，三优生物的超万亿分子库的累计库容突破了十万亿。同年10月，我们对超万亿创新生物药发现平台进行了系统的总结和发布。同年年底，我们完成了千亿新型Anti-Calin分子库的构建及验证。

在使用万亿单域抗体的过程中，我们也发现了万亿单域抗体库及万亿多肽分子库的一些改进空间。因此，我们率先启动了第二代万亿单域抗体库的概念验证，并于2024年10月完成了第二代万亿单域抗体库概念库的构建及验证。目前，第二代万亿级单域抗体库正在构建中，同时我们也在积极推进第二代万亿级多肽库的构建工作。

总体来说，从2015年至今，通过9年多的持续努力，我们逐步累积了一系列分子库，包括全人抗体、全人半合成抗体、全人共轻抗体、2C/4C型单域抗体、靶向多肽、靶向Anti-Calin小型蛋白、鼠免疫库、兔免疫库、驼免疫库、犬免疫库等十大类分子库。这些分子库的总库容超过十万亿，构成了我们的“超万亿分子库”(STAL)。数十个靶点的筛选验证表明，STAL平台可完成单抗药物、双抗药物、多抗药物、ADC药物、AOC药物、抗体与核素偶联药物、PDC药物和CAR-T免疫细胞疗法等主流药物分子的开发。

同写意

超万亿分子库的核心点有哪些？

郎国竣

首先，关键技术和团队的凝聚。建库能力方面，为了建立超万亿分子库，我们搭建了超万亿创新生物药发现平台，可以在几个月内完成一个万亿库的建立。过程中，三优生物形成了一个在创新分子库领域持续发展和迭代创新的专业化研发团队，积累了大量的关于分子库的工程设计知识和经验，形成了一系列核心技术的积累。

再次，支撑条件是构建超万亿分子库的关键。公司在发展过程中，得到了很多资本和外部的支持。为了深化超万亿分子库的研发，三优生物建立了全球顶尖的创新生物药一体化研发平台，该平台设备总数超过1200台，设施设备投资超亿元，包括抗体库自动化筛选设备组、多色流式分析设备组、SPR及BLI亲和动力学分析设备组、单细胞打印和单细胞成像设备组、哺乳动物细胞培养生物反应器设备组、AKTA纯化仪及冻干制剂设备组、高效及超高效液相色谱分析设备组、毛细管电泳分析及内涵物分析设备组等高精尖设备组，全面满足了分子库持续发展的各项需求。

最后，客户需求的驱动也至关重要。经过九年多的积累，三优生物与全球超过1200家客户建立了良好的业务合作关系，客户需求的匹配和项目实战经验为分子库的构建及发展提供了源动力。

同写意

截至目前，三优生物有哪些创新分子库？具体分为几个类别？

郎国竣

目前，三优生物已建成的超万亿分子库分为四大类。

第一大类，全人抗体库。包含万亿全人抗体库、万亿全人半合成抗体库、万亿共同轻链抗体库三个类型的抗体库，总库容为3万亿。

第二大类，单域抗体库。包含2C型的和4C型单域抗体库，总库容约4万亿。

第三大类，多肽等新型分子库。包括环形多肽库，Anti-Calin小型蛋白库，总库容已超过3万亿。

第四大类，免疫抗体库。包含鼠、兔、驼、犬4大类。免疫抗体库是针对单个特定靶点的特异性抗体库，单库库容通常为数亿，目前已经完成了数百个这样的分子库。

同写意

超万亿分子库在不同领域的应用有哪些？

郎国竣

三优生物超万亿分子库的应用十分广泛，可分为四大层面。

在治疗领域，超万亿分子库适用于肿瘤细胞治疗、细胞免疫治疗、基因治疗等靶点的抗体发现，囊括单抗、双抗、ADC(抗体偶联药物)、CAR-T(嵌合抗原受体T细胞疗法)等抗体相关的技术路径，以及CGT(细胞与基因疗法)、溶瘤病毒等前沿治疗产品。

在科研领域，超万亿分子库广泛应用于创新靶点药物探索性研究和基础科研探索两个方面。它们能够前沿筛选多肽、膜蛋白、跨膜蛋白、GPCR等多种热门且高难度的靶点，促进分子发现。

在诊断领域，三优生物可与诊断公司合作，包括免疫诊断、核酸分子诊断、肿瘤标志物等相关诊断产品开发与发现，如：HDC、CDx、化学发光等。

在检测领域，超万亿分子库可应用于酶联免疫、放射免疫、免疫组化、免疫沉淀、流式细胞术和生物传感器等。

同写意

超万亿分子库与市场上的库有哪些本质区别？解决了哪些核心问题？

郎国竣

本质区别主要表现在三个方面。第一，分子多样性业内最全。正如前面所讲，从库的类型上看，三优生物超万亿分子库覆盖了全人单抗、共轻双抗、单域抗体、新型蛋白、多肽以及鼠抗、兔抗、驼抗、犬抗等多种类型。第二，库容量业内遥遥领先。目前，三优生物超万亿分子库的库容已超过十万亿，与第二梯队公司的库容相比，我们是他们的数十倍，业内尚无公司能够达到三优生物的库容水平。第三，经验积累和高通量筛选技术平台同样处于行业领先水平。

三优生物超万亿分子库主要解决了两个核心问题。第一，解决了抗体的高通量筛选难题。我们将噬菌体展示技术与真核表达技术进行了有效整合，从而提升了功能抗体筛选的质量和通量。目前，三优生物的抗体筛选已实现高通量自动化，效率得到了显著提升。第二，解决了多样化的分子构型和超万亿库容的难题。三优生物同时拥有全人抗体库、共同轻链抗体库、单域抗体库、多肽库等丰富多样的分子库。通过模块化建库策略，我们能够在短短几个月内成功构建一个万亿级别的分子库。现阶段，客户通过我们的超万亿分子库，已有10多个项目进行了IND的申报，包括单抗、双抗、三抗、ADC和CAR-T等，都取得了不错的进展和成果。

同写意

AI的应用会给超万亿分子库带来哪些机会？

郎国竣

首先，我们正在将智能化技术深度融入超万亿分子库的建设与运营中，以此推动分子库的全面升级和筛选通量的显著提升。通过引入先进的AI算法和机器学习技术，我们将构建一个“AI+超万亿分子库”的双驱平台，实现分子筛选的智能化、自动化和高效化。具体而言，通过运用先进的AI筛选工具，我们能够以前所未有的速度对庞大的分子库进行高效筛选。这不仅意味着筛选周期的显著缩短，更代表着我们能够更快地锁定具有潜力的候选分子，从而加速新药研发的进程。

其次，干湿实验结合后，筛选所产生的大量数据能成为我们优化和升级新一代抗体库的宝贵“指南针”。通过深入分析AI筛选过程中的数据及模型，我们能够深入理解分子特性。这些特性更有可能带来理想的生物活性或药代动力学表现，进而指导我们设计出更加高效、更具针对性的抗体库，并推动抗体库的持续优化与创新。

同写意

您对超万亿分子库的未来有哪些规划？

郎国竣

经过九年的努力与积累，三优生物在“超万亿分子库”方面已经奠定了坚实的基础。但这个基础仅仅是个开始，万亿库的扩展和应用之旅才刚刚开始，未来的征途充满了无限的可能性和挑战。

首先，我们可以跳出蛋白质靶标的局限，针对DNA、编码mRNA、非编码RNA、蛋白质和小肽等新型靶标进行开发。同时，我们也可以尝试围绕细胞内靶标、细胞膜表面靶标和细胞外靶标进行开发，目标是开发出可同时针对不同细胞定位的多功能创新分子，为新药研发开辟新的途径，为治疗更多疾病提供可能。

其次，我们将开发高难度的分子形式，适配各种疾病各种靶点，特别是在双特异抗体、多特异抗体、大分子偶联小分子、大分子偶联核酸以及细胞连接器等前沿领域。通过持续的技术创新和研发，我们将为客户提供更多样化、个性化的解决方案，以满足日益增长的市场需求。

再次，针对高难度的疾病，我们计划扩展超万亿分子库的应用范围。通过筛选，我们可以找到差异化识别疾病标志物和治疗靶标的先导分子。这些先导分子不仅可以用于疾病靶点的验证，还可以作为候选药物，为难治性疾病提供创新分子疗法。在三优生物的开放式平台上，我们不断推动与专业的团队协同合作，共同促进针对高难度疾病的药物研发。

— 结语 —

经过九年磨一剑，出鞘十万亿。在这漫长而坚韧的科研征途中，我们见证了无数次的尝试与突破，每一次的努力都如同匠人精心雕琢，只为那一瞬间的璀璨绽放。

如今，这把凝聚了智慧与汗水的利剑，终于以超乎想象的力量破鞘而出，其锋芒直指新药研发的广阔天地，释放出十万亿级别的潜能与希望。

让超万亿分子库这一利剑，为新药研发开辟美好明天。

关于三优生物

三优生物成立于2015年，是一家国际领先的专注于创新生物药研发和服务的高新技术企业;公司致力于实现“让天下没有难做的创新生物药”的使命;公司建立了“差异化CRO、整合型CDO、协同型CPO、特色CRS”于一体的4C综合业务体系。

公司建立了设施设备先进齐全的创新生物药一体化研发实验室;公司发展起了一支以硕士和博士为主的专业团队;公司打造了居于行业领军水平的“超万亿、一体化、智能化”三大创新药研发技术平台;公司建立了以十万亿噬菌体展示分子库为代表的，涵盖原材料制备、分子发现、分子优化、体内外药效、细胞株构建、上下游工艺、临床前研发及产业化开发等的50多个技术子平台。

公司的业务网络已扩展至中美欧等世界各地，公司在波士顿、费城、圣地亚哥和伦敦等地设有业务网点;公司已和全球1000多家制药公司、药物研发机构、诊断试剂产品公司建立了友好的业务合作关系。公司已获得国家高新技术企业、专精特新、ISO9001质量管理体系、GB/T知识产权管理体系等认证。

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