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施一公弟子领衔,复旦团队再登Science封面!

前瞻网    2021-06-07 18:52

 

作为一种关键的转录共激活因子,多亚基介质复合物结合 RNA 聚合酶 II (Pol II),促进人体的转录前起始复合物 (PIC) 组装,并刺激 Pol II C 端结构域 (CTD) 的转录和磷酸化。几乎所有 Pol II 介导的转录起始都需要 14 亚基转录因子 IID (TFIID),并且不能被 TFIID 亚基 TATA 盒结合蛋白 (TBP) 取代。以前的结构研究集中在基于 TBP 的系统上。然而,Mediator 组装成基于 TFIID 的 PIC 并调节 Pol II CTD 磷酸化的机制仍然难以捉摸。

近日,复旦大学徐彦辉课题组报道了首个结构与功能完整的PIC-Mediator复合物。论文发表在知名顶刊Science,并荣登封面。

施一公弟子领衔,复旦团队再登Science封面!

PIC-Mediator 组装和 Mediator 刺激的 CTD 磷酸化的示意图模型

研究团队用基于 TFIID 的 PIC(76 个多肽,~4.1 兆道尔顿)重建并确定了人类 26 亚基介体及其复合物的低温电子显微镜结构。使用具有不同构象的 Mediator 和 PIC-Mediator 的结构以及先前报道的基于 TBP 的 PIC-Mediator 结构进行结构分析。

结果显示,PIC 的结合通过两个相连的分子杠杆诱导了 Mediator 的协同模块化重组(头部倾斜和中下)。CTD-Mediator-CDK7 结合模式暗示了一种 CTD 门控机制,通过该机制,Mediator 结合并将 Pol II CTD 带到 CDK7 以进行有效和持久的磷酸化。PIC-Mediator 的结构在不同的构造中表明 PIC 的架构调节了 Mediator 组织。

该研究提供了近原子分辨率的人类中介体的结构以及完整的 PIC-中介体全复合体的结构。这些结构提供了对 PIC-Mediator 组装和 Mediator 刺激的 CTD 磷酸化的见解。TFIID 可能赋予 PIC-Mediator 组织相当大的复杂性和动态性,以适应转录起始的高度动态过程。这些结构还为进一步研究转录因子介导的转录激活提供了框架。

该项工作是近年来转录领域的重要突破,在分子水平上展示了高度动态的转录起始过程,为后续研究基因表达调控奠定了理论基础。这一研究成果的发布,也标志着中国科学家在基因转录调控领域的基础科学研究中取得世界级顶尖成果。

论文通讯作者徐彦辉教授本科毕业于清华大学,在中科院院士饶子和教授的实验室获得博士学位,后在当时普林斯顿大学的施一公教授实验室,进行博士后的工作。

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