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肥胖症和糖尿病迎来新希望:移植“有用”脂肪细胞燃烧卡路里

2020-08-27 13:42 前瞻网   
肥胖症和糖尿病迎来新希望:移植“有用”脂肪细胞燃烧卡路里

肥胖是2型糖尿病和相关慢性疾病的主要原因,今年全球死亡人数将超过COVID-19新冠病毒。乔斯林糖尿病中心的科学家们已经证明了一种新的基于细胞的治疗方法可以对抗这种危险情况。

美国乔士林大学综合生理学和代谢研究中心的高级研究员Yu-Hua Tseng博士说,治疗肥胖的潜在方法是移植人体棕色脂肪细胞(HUMBLE),这是人类的白色脂肪细胞,经过基因改造,变成类似于能产生热量的棕色脂肪细胞。

Tseng说,棕色脂肪细胞燃烧能量,而不是像白色脂肪细胞那样储存能量。她是《科学转化医学》上一篇关于这项研究的论文资深作者。在这个过程中,棕色脂肪可以降低血液中过量的葡萄糖和脂质,而这些血糖和脂质与糖尿病等代谢性疾病有关。

然而,Tseng说,超重或肥胖的人往往这种有益的棕色脂肪较少,这是不起眼的细胞要克服的障碍。

Tseng和同事利用人类白色脂肪细胞在祖细胞阶段(尚未完全发育成最后的脂肪形态)创造了这些细胞。研究人员使用一种CRISPR-Cas9基因组编辑系统的变体来促进一种名为UCP1的基因的表达,该基因可以触发白色脂肪细胞祖细胞发展成棕色脂肪样细胞。

还是哈佛医学院的医学教授的Tseng说,这些不起眼的祖细胞被移植到缺乏免疫系统的小鼠体内后,发展成功能与小鼠自身棕色脂肪细胞非常相似的细胞。

研究小组将这些移植来的细胞与食用高脂肪食物的小鼠体内的原始白色脂肪细胞进行了比较。接受了HUMBLE移植的小鼠表现出对胰岛素更敏感和从血液中清除葡萄糖的能力(这两个关键因素在2型糖尿病中受损)。

此外,接受HUMBLE移植的小鼠比移植了白色脂肪细胞的小鼠体重增加更少,与接受棕色脂肪细胞移植的小鼠体重变化范围相同。

也许令人惊讶的是,乔斯林大学的科学家们证明,这些益处主要是由于移植细胞向小鼠内源性(现有的)棕色脂肪细胞发出的信号。“不同组织中的细胞相互交流。” Tseng说,“在这种情况下,我们发现,我们移植的HUMBLE细胞会分泌一种叫做一氧化氮的分子,它由红细胞携带到内源性的棕色细胞中,并激活这些细胞。”

Tseng认为,如果这项不起眼的技术能够在临床前研究中得到证实,最终有可能为个别患者产生这种类型的细胞。这样的程序会移除病人的少量白色脂肪细胞,分离出祖细胞,对这些细胞进行修饰以促进UCP1的表达,然后将得到的微小细胞送回病人体内。

然而,这种个性化的方法将是复杂和昂贵的,所以Tseng实验室正在寻求两种可能更实用于临床应用的替代方法。

一种替代方法是使用不个性化的细胞,而是通过生物材料封装,以保护细胞免受病人免疫系统的排斥。(Joslin的研究人员和他们的合作者长期以来一直在研究这种材料用于1型糖尿病的细胞移植。)另一种选择是基因疗法,直接在体内的白色脂肪祖细胞中表达UCP1基因,使这些细胞获得HUMBLE的特性。

Tseng强调,尽管发生了COVID-19大流行,但这项研究仍在继续。COVID-19让糖尿病患者在感染后面临更大的严重后果风险。

“使用基于细胞或基因的疗法来治疗肥胖症或2型糖尿病曾是科幻小说。”她说,“如今,CRISPR基因编辑技术等科学进步,将帮助我们改善肥胖和糖尿病患者的新陈代谢、体重、生活质量和整体健康状况。”

棕色脂肪将能量转化为热量

当我们暴露在足够的低温下或进行锻炼时,体内一小群棕色脂肪细胞开始燃烧能量。自2009年以来,乔斯林糖尿病中心和其他机构的研究人员发现,这种有益的脂肪在成年人体内活跃,科学家们就试图通过提高这些细胞的热量来治疗肥胖、糖尿病和其他代谢疾病。

此前,Tseng和团队发现了一种意想不到的生物途径,通过这种途径棕色脂肪细胞可以将能量转化为热量。研究开始于一种叫做UCP1的蛋白质,它位于细胞的动力源线粒体上。UCP1被认为是激活棕色脂肪细胞的关键成分。

Tseng的团队筛选了5000多种哺乳动物蛋白,以确定在棕色脂肪前体细胞中提高UCP1产量的因素。筛选发现了两种名为FGF6和FGF9的蛋白质,它们是“成纤维细胞生长因子”家族的成员,可以帮助调节包括细胞发育和生长在内的多种生物过程。

研究人员发现,这两种FGF蛋白对UCP1的产生具有相似的影响,但在小鼠体内的暴露程度不同。FGF9受寒冷刺激,FGF6受运动刺激。

当继续分析人类脂肪组织样本时,这一途径也在起作用。根据研究结果中,在人类棕色和白色脂肪中,FGF9和FGFR3 (FGF9和FGF6都激活的受体蛋白)的水平与UCP1的较高水平相关。更引人注目的是,FGFR3在人类白色脂肪中的表达与人的BMI和胰岛素抵抗(一种可能导致2型糖尿病的状况)呈负相关。

这表明,如果能激活这一途径,就有可能造福于肥胖、糖尿病和相关代谢性疾病的患者。Tseng表示,随着肥胖的流行,希望我们对棕色脂肪的研究能有所帮助。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

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