研究揭示亨廷顿氏舞蹈病特殊蛋白质的复杂细节：Rab4或是早期干预治疗靶点

一项新的研究揭示了亨廷顿氏舞蹈病(Huntington’s disease)的亨廷顿蛋白(HTT)的复杂生物学细节。这项研究的重点是轴突运输（axonal transport），即重要物质在神经细胞或神经元内沿着轴突运输的方式。

研究结果表明，Rab4可能是早期干预亨廷顿病的一个新的治疗靶点，存在于在神经退行性疾病相关的神经元丢失和行为缺陷之前。

科学家们发现，HTT有时在细胞载体(称为vesicles)中沿着这些道路行进，这些细胞载体也携带着包括Rab4蛋白质在内的“货物”。他们得出结论，在这些运输中，可能含有对神经细胞的健康和功能至关重要的蛋白质。

这一发现还指出了一种潜在的治疗途径：在果蝇幼虫中，一种变异的HTT破坏了携带HTT和Rab4的小泡的正常运动，从而导致亨廷顿舞蹈病。然后，它诱发了一系列问题，比如神经细胞中突触的缺陷、爬行困难、运动异常……研究发现，这会缩短寿命。但是，当携带HTT突变的幼虫被设计成产生过量的Rab4时，其中一些症状——包括突触异常、爬行和寿命——就不那么明显了。

布法罗艺术与科学大学生物科学副教授Shermali Gunawardena博士说:“在寻找神经系统疾病的治疗方法时，很多研究都集中在蛋白质的病理和聚集上，但这可能不是真正的原因。”

“我们想要弄清楚在更早的时候会发生什么。我们想从不同的角度来看……比如，亨廷顿蛋白和Rab4通常一起出现在健康的神经元中吗？然后，他们在疾病状态下做了什么？”

“这项研究有助于阐明亨廷顿蛋白的正常功能以及它在疾病中是如何改变的，”共同第一作者、杜克大学的博士后研究员Joseph A. White II表示。“基于我们所看到的，HTT似乎对神经元内被称为内小体的特殊囊泡的运输很重要。我们认为，这为改善亨廷顿氏病患者的内体转运提供了一种潜在的治疗途径。”

该研究由美国国家卫生研究院下属的美国国家神经紊乱和中风研究所资助。Shermali Gunawardena博士、Joseph A. White II研究员和生物科学博士生Thomas J. Krzystek领导了这项研究。共同作者包括来自布法罗大学和康奈尔大学的其他科学家。

这项研究发表在7月1日的《神经病理学通讯学报》(Acta Neuropathologica Communications)上，基于Gunawardena实验室过去的工作。

此前，她的团队表明，突变的HTT还能干扰其他一些Rab蛋白的运动。Gunawardena说，这些发现表明，针对轴突途径的潜在治疗可能也需要是多方面的，包括针对不同问题的多种药物。

图：彩色线条显示果蝇幼虫爬行的路径。与正常的幼虫(左)相比，带有突变形式的人类亨廷顿蛋白的幼虫爬行情况较差(中)。但是，当携带亨廷顿氏病蛋白的幼虫也产生了额外数量的Rab4蛋白时，爬行的情况有所改善，尽管不是完全(正确)。

“我们工作背后的想法是梳理出神经元内部发生的这些细节，”她说。“分离出有机体内部的情况真的很难。但是基于我们在实验室操作的结果，我们现在可以确定亨廷顿蛋白存在于这些不同的、特定的载体中。我认为最重要的是，这种蛋白质有很多不同的功能。”

Krzystek则表示:“模型生物体——比如果蝇，是我们可以用来快速研究与人类疾病相关的各种蛋白质和途径的优秀工具。”“我们的研究突出了利用这些更简单的生物发现新信息的优势，然后我们可以直接在更复杂的系统中进行测试。”通过这些研究，我们了解了亨廷顿蛋白在健康神经元中与Rab4之间的作用，以及这一作用在亨廷顿病中是如何被破坏的。”

编译/前瞻经济学人APP资讯组

原文来源：https://neurosciencenews.com/huntingtin-protein-16663/

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