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全球致死率第三的癌症!新研究:ARID2可调控肝癌细胞转移 有助改善治疗

2020-02-22 15:03 前瞻网   

据数据统计,肝癌已经成为全球致死率排名第三的恶性肿瘤,而且这种肿瘤很容易发生肝内和肝外转移,这是肝癌预后差的主要原因。不少患者一发现自己患上肝癌,已经到了晚期。有没有机制可以更好地提供预测机制,实现改善的治疗作用呢?

此前有研究显示,上皮间充质(Epithelial–mesenchymaltransition,EMT)转化增强了肿瘤细胞的运动、侵润及耐药能力。因此,鉴定EMT抑制分子并且揭示其作用机制将有助于肝癌的治疗。

全球致死率第三的癌症!新研究:ARID2可调控肝癌细胞转移 有助改善治疗

上周,国际学术期刊《美国国家科学院院刊》(PNAS)在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所谢东研究组题的研究成果,论文题目为“Chromatin remodeling factor ARID2 suppresses hepatocellular carcinoma metastasis via DNMT1-Snail axis”。这一成果恰恰为我们进一步深入了解靶向干预肝癌转移提供了新思路。

全球致死率第三的癌症!新研究:ARID2可调控肝癌细胞转移 有助改善治疗

具体而言,这一最新研究揭示了ARID2调控肝癌细胞发生上皮间充质转化,影响肝癌转移的作用和机制。它揭示了ARID2在肝癌中作为转移抑制分子的作用及机制,并为ARID2缺失的肝癌患者提供了潜在的治疗靶点。

研究人员们发现,ARID2在转移的肝癌组织中表达显著下降,并和肿瘤的病理分级、器官转移呈负相关,与肝癌患者的生存时间呈正相关。ARID2抑制肝癌细胞体外的迁移和侵润,以及体内的转移。

全球致死率第三的癌症!新研究:ARID2可调控肝癌细胞转移 有助改善治疗

(上图说明了ARID2调控肝癌转移的新机制)

研究人员们发现,ARID2在转移的肝癌组织中表达显著下降,并和肿瘤的病理分级、器官转移呈负相关,与肝癌患者的生存时间呈正相关。ARID2抑制肝癌细胞体外的迁移和侵润,以及体内的转移。

他们在转移性HCC组织中发现了一个C2H2截短的突变(3817C> T)。我们进一步揭示,ARID2-DNMT1相互作用需要C2H2域,并且发现功能受损的具有中断C2H2域的ARID2突变体与HCC转移和HCC患者的不良生存成正相关。

ARID2在体外抑制HCC细胞的迁移和侵袭,并在体内转移。此外,在不同的HCC小鼠模型中,ARID2基因敲除促进了肺转移。机理研究表明,ARID2通过将DNMT1聚集到Snail启动子来抑制HCC细胞的上皮-间质转化(EMT),这会增加启动子甲基化并抑制Snail转录。

发现具有破坏的C2H2结构域的ARID2突变体失去了转移抑制功能,表现出与HCC转移和不良预后的正相关。

实际上,肝癌的发生发展是一个非常复杂的生物学过程,受到机体的系统性调控。复发和转移仍然是成功治疗肝细胞癌(HCC)的主要障碍。染色质重塑因子ARID2通常在HCC中发生突变,表明其在癌症发展中的重要作用。但是,其在肝癌转移中的作用在很大程度上难以捉摸。

此次研究则恰恰帮助揭示了ARID2在肝癌中作为转移抑制分子的作用及机制,并为ARID2缺失的肝癌患者提供了潜在的治疗靶点。

参考来源:https://www.pnas.org/content/early/2020/02/14/1914937117

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责任编辑: 3976DBC

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