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首个非洲大规模研究:HPV-18是最凶险的宫颈癌病毒,患者预后最差且死亡风险更高
2020-08-13 11:15 前瞻网   

 

 

宫颈癌是影响撒哈拉以南非洲妇女的最常见癌症,在艾滋病毒阳性者中尤其普遍。每年有30多万中年妇女死于宫颈癌,死亡率最高的20个国家中就有19个是撒哈拉以南国家。

周一发表在《自然·遗传学》(Nature Genetics)上的一项研究中,一个国际团队发表了首个关于撒哈拉以南非洲宫颈癌的全面基因组研究。该研究团队表示,与其它亚型的HPV相比,HPV-18导致的宫颈癌是预后最差的,即使是与同属高危亚型的HPV-16相比,HPV-18导致的宫颈癌患者死亡风险也要高得多。

HPV-16(分支A9)在鳞状细胞癌和腺癌中都很常见,现在他们终于发现HPV-18(分支A7)与腺癌和较低的生存率相关。研究人员们表示,尽管宫颈癌预防策略包括接种疫苗和筛查HPV,但在艾滋病毒流行的中低收入国家,疫苗的使用率仍然很低。

为了全面分析该人群的癌症基因组、转录组和表观基因组,研究人员对118例乌干达患者(其中72例为艾滋病毒阳性)的肿瘤进行了分析,并对另外89例肿瘤进行了扩展突变分析,一共入组了212例患者。

他们发现HPV分支在肿瘤DNA甲基化、启动子和增强子相关组蛋白标记、基因表达和通路异常等方面存在特异性差异,并进一步注意到HPV整合事件中组蛋白修饰的变化与附近基因和内源性逆转录病毒的上调相关。

当他们对来自发现队列的样本进行全基因组测序时,研究人员发现每个样本平均有22,942个体细胞突变,其中包括311个编码突变。他们检测到APOBEC突变信号2和13,证实了之前的报道,这也符合由细胞对病毒感染的反应所驱动的突变过程。具有APOBEC标记的高比例突变的肿瘤,明显比低比例突变的肿瘤表现出更多的编码突变。

研究人员还发现,15个样本表现出中度至高的同源重组缺陷(HRD)评分,表明了功能障碍的HR修复途径,但在HIV阳性和HIV阴性样本之间没有发现突变负担、突变特征或HRD评分的差异。

在队列中12个显著突变基因中,PIK3CA的复发性最强。他们发现,HIV阴性肿瘤中有PIK3CA突变的比例较高,而在HIV阴性样本中PIK3CA的表达高出1.3倍。值得注意的是,研究人员补充说,87%的队列在一个注释的染色质修饰基因中至少有一次突变。

当他们对延伸队列中选择的2735个基因进行靶向测序时,研究者证实了在发现队列中发现的12个显著突变基因中的11个发生了突变,并观察到发现队列和延伸队列之间的突变频率相似。

此外,对拷贝数情况的分析表明,在HIV阳性和阴性样本之间,广泛的拷贝数变化具有可比性。

接下来,他们使用全基因组测序在11%的发现队列样本中确定了七个高度可信的非编码热点。研究人员说,所有报道的热点都出现在艾滋病毒阳性和阴性样本中,而且有突变的样本中有中等比例的突变具有APOBEC标记。

全基因组测序还检测了17种HPV型及其相关支链。高危型HPV-16 (A9支)、HPV-18(A7支)和HPV-45 (A7支)最为丰富。当研究人员将他们的数据与TCGA数据进行比较时,他们发现,与TCGA队列相比,A7分支在他们的队列中更为普遍,尤其是在鳞状细胞癌中。他们还发现,在HIV阳性和HIV阴性肿瘤之间,HPV类型没有区别。

他们还进一步描述了肿瘤的表达和DNA甲基化情况,并将它们与肿瘤特征联系起来。研究人员鉴定了三个基因表达类型,分别为腺癌(类型1)、角化鳞状细胞癌(类型2)和非角化鳞状细胞癌(类型3)。类型11为A7 HPV分支的样本富集,类型13为pik3ca突变的样本富集。类型12在肿瘤级别较高的样本中也富集。

他们还研究了118例肿瘤中109例中1010个独特的HPV整合位点的基因组影响。研究人员确定了257个整合事件,发现每一个事件中A7支整合事件比A9支包含更多的整合站点。在接近整合事件的基因中,有61个基因在整合的样本中表现出显著的高表达,而包含更多整合位点的事件与表达的倍增变化相关。数据显示,HPV-18所在的A7亚组导致的宫颈癌预后明显更差,患者的死亡风险显著上升(HR 1.83)。

此外,研究人员说,支A7整合事件似乎比支A9事件对表达有更明显的影响,这可能是由于该枝中每个事件的整合位点数量更多。在多个样本近整合事件中发现的16个基因中,有8个基因在整合样本中显著上调,包括癌基因ERBB2和TP63。

“分支A7感染的样本显示出不同的基因表达模式,集中在连接细胞外基质和细胞粘附和迁移的途径上,表明了一种更具有侵略性的表现型,”作者写道:“虽然在侵袭性宫颈癌中已经报道了与分支A7相关的不良预后,但我们的研究提供了深入了解可能促进这些肿瘤侵袭性表型的细胞途径。”“A7亚型HPV样本中基因上调,如PXDN,在更有可能通过上皮-间充质转化的癌症中基因上调。”

目前的研究还发现,肿瘤之间的差异取决于HPV是否插入到人类染色体中。对于插入到染色体中的HPVs,插入的位置差异影响基因表达。

最后,研究人员发现,乌干达肿瘤中的某些插入导致了内源性逆转录病毒序列的表达,而这些序列的上调与组蛋白修饰有关。这些在正常染色体中发现的内源性逆转录病毒序列是古代逆转录病毒感染的残留物,约占人类基因组的8%。通常它们在人类细胞中是沉默的,但在人类疾病中它们可以被激活。

HTMCP的资金来自国家癌症研究所、国家卫生研究院、HHSN261200800001E和HHSN261201500003I合同。Ojesina还得到了Endlichhofer信托基金OCCC 3120957和V基金会基金DVP2018-007的部分支持。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

参考资料:https://www.sciencedaily.com/releases/2020/08/200810140957.htm

https://www.uab.edu/news/research/item/11480-analysis-of-ugandan-cervical-carcinomas-an-aid-for-understudied-sub-saharan-women

https://www.genomeweb.com/cancer/cervical-cancer-study-ugandan-women-finds-hpv-specific-tumor-dna-methylation-gene-expression#.XzOgkIgzaJB

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责任编辑: 3976DBC

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