《科学》重磅研究！季节性流感疫苗失效的原因找到了：骨髓藏着关键细胞

 

每年的流感疫苗挽救了无数生命，使许多人免于患上严重疾病，这就是为什么疫苗会得到政府大力提倡并资助其推广。但这并不是一种理想的疫苗，因为它的保护作用一般，而且很快就会失效。

埃默里疫苗中心周四发表在《科学》杂志上的一项新的、独一无二的研究，有助于解释这些缺陷:研究人员发现，骨髓中隐藏着一种关键细胞，在接种疫苗几个月内消退后，这种细胞会迅速活跃起来。这一发现可能导致增加疫苗耐久性的新策略。

最好的疫苗——如麻疹、风疹和白喉疫苗——几乎能提供100%的生命保护。然而，流感疫苗往往不能与快速进化的流感病毒完全匹配，因此它们的效力每年都在变化:在2009年至2019年的美国，其效力从最低的19%到最高的60%不等。如果你生活在温带地区，并且在早秋注射疫苗，那么在冬天结束之前，免疫力就会消失。

为了更好地理解持久性问题，埃默里大学医学院的免疫学家拉菲•艾哈迈德(Rafi Ahmed)研究了一种存在于骨髓中的B细胞，艾哈迈德在1996年帮助发现了这种细胞的作用。B细胞产生抗体，可以附着病毒并使其失效。

艾哈迈德集中研究了一种叫做骨髓浆细胞(BMPCs)的B细胞，这种细胞在感染或接种疫苗后会持续产生抗体。所谓的记忆B细胞也会产生抗体，并且以同样的方式产生，但与BMPCs不同的是，它们不会稳定地释放出保护蛋白。相反，正如它们的名字所暗示的那样，经过训练能够识别特定病毒的记忆B细胞只有在再次暴露于病毒中时才会启动。它们在感染后需要几天时间才能产生高水平的抗体——这是流感的一个劣势，它可以迅速引发疾病。

出乎许多人的意料和难以置信的是，1996年，艾哈迈德的研究小组发现，一些BMPCs可以活很多年，这意味着，从理论上讲，它们可以提供持久的免疫力。然而，流感疫苗是否会引发高水平的BMPCs，如果是的话，这些细胞是否属于长寿细胞仍然是个谜。

这一发现将有助于设计更持久的“通用”流感疫苗，以及正在进行的针对SARS-CoV-2的疫苗研究。我们每年都需要注射流感疫苗，部分原因是感染人类的流感病毒会发生突变，并与来自鸟类和猪的病毒交换基因，但这项研究强调，随着时间的推移，流感病毒数量也在下降。

研究结果于8月13日周四发表在《科学》杂志上。

大多数疫苗研究都采集了参与者的血液样本，在接种疫苗后的几周内，可以在血液中发现产生抗体的细胞。由埃默里疫苗中心主任拉菲·艾哈迈德博士领导的研究人员采取了额外的步骤来获取骨髓样本，这是一个更具侵入性的步骤。

这项研究对参与者来说一点也不好玩:从骨头中取出液体是一个充满挑战和痛苦的过程，需要用一根特殊的针穿刺骨盆骨。“……非常困难，我认为没有人会再尝试做同样的事情。”艾哈迈德说。

葛兰素史克疫苗公司的首席科学家Rino Rappuoli说，据他所知，还没有其他研究对骨髓进行取样以进行疫苗研究。Rappuoli说，“他们的研究是伟大的和开创性的。”

大多数人已经有了一些流感特异性浆细胞：这种免疫细胞能够分泌大量抗体。因此，埃默里大学的研究人员需要区分由现有细胞产生的抗体和由季节性疫苗中的菌株刺激产生的抗体。

该论文的第一作者、艾哈迈德实验室的博士后研究员卡尔·戴维斯博士说:“我们能够跟踪疫苗产生的特定细胞，因为它们产生的独特抗体可以用测序技术识别。”

“我们可以看到，这些新的抗体在接种疫苗一个月后在骨髓中扩大，然后在一年后感染。另一方面，在注射疫苗前，骨髓中的抗流感抗体在一年多的时间里保持在一个稳定的水平。”

“这表明，仅仅进入骨髓是不够的。” 艾哈迈德说，“浆细胞必须在骨髓中找到一个合适位置，并在那里安家，进行基因表达和代谢变化，以促进存活时间。”

收集骨髓的工作是从2009年到2018年进行的，合作伙伴是埃德蒙·k·沃勒医学博士，他是埃默里大学医学院和温希普癌症研究所的血液学和肿瘤医学、医学和病理学教授。

在这项研究中，53名健康志愿者同意在季节性流感疫苗接种前和接种后一个月提供骨髓，并在大约一年后进行随访。接种疫苗一个月后，流感特异性细胞的比例增加了(从平均0.8%增加到1.9%)。然而，几个月后的随访显示，这个数字已经下降到基线水平。

寻找新的疫苗特异性抗体分泌细胞需要分析细胞的DNA和检测它们产生的抗体，然后追踪这些细胞在血液和骨髓中的丰富程度。对于大多数新生成的浆细胞系，70%到99%的细胞在一年后丢失。斯坦福大学和细胞信号研究所的合作者对这个项目的这一部分做出了贡献。

好消息是，血液中抗体分泌细胞的水平与骨髓的长期反应相关，尤其是对参与疫苗研究的人来说。因此，疫苗研究人员可以继续通过在血液中寻找抗体分泌细胞来监测免疫反应。

此外，艾哈迈德说，被称为佐剂的疫苗添加剂有望增加抗体分泌细胞在骨髓中的长期定居。标准的灭活流感疫苗不含佐剂。

佐剂还促进生发中心的形成，生发中心是产生高亲和力抗体的浆细胞所在的淋巴结结构。这些结构可能对促进长寿命浆细胞的形成很重要。

俄勒冈国家灵长类动物研究中心的免疫学家马克·斯里夫卡(Mark Slifka)说，这项研究“帮助我们了解”流感疫苗糟糕的耐久性。20多年前，斯里夫卡和艾哈迈德一起获得了博士学位，但他没有参与这项工作。斯里夫卡说:“他们在理解为什么免疫反应是短命的方面凿开了石头。”

20世纪40年代开发的第一批流感疫苗使用了佐剂。他们将杀死的流感病毒与一种叫做“不完全弗氏”的油包水乳剂混合。“但是佐剂导致了注射部位的溃疡，所以后来的疫苗中不再使用佐剂。为了进一步减少不必要的反应，研究人员也停止注射整个被杀死的病毒，只用病毒表面的蛋白质代替。由此产生的疫苗病毒蛋白质更少，也没有免疫增强剂。”Slifka说，“如今广泛使用的这些疫苗产生的副作用要少得多，但代价却很高。”他在去年发表了一篇评论文章，对这些观点进行了重述。“我们已经破坏了免疫原性和反应的持久性。”

但在过去的20年里，改进的佐剂已经被用于获得许可的疫苗。意大利自1997年开始使用一种改良后的流感疫苗，这种疫苗有一种水包油的佐剂——水保护油，使其更安全。这种疫苗分别于2000年和2015年获得欧洲和美国监管机构的批准。

艾哈迈德说，大多数常用的流感疫苗都不含佐剂，这“太疯狂了”。“我希望流感疫苗领域的情况会有所改变，从现在起10年，你将不会得到任何无佐剂的疫苗。这种情况已经持续多年了。改变这个行业是很难的。”

编译/前瞻经济学人APP资讯组

原文来源：

https://medicalxpress.com/news/2020-08-seasonal-flu-vaccinations-dont-long-term.html

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/08/12/science.aaz8432

https://www.sciencemag.org/news/2020/08/why-flu-vaccines-don-t-protect-people-long

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