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第2例艾滋病痊愈患者终出现:历经半个世纪的斗争,人类终于胜利了?
2020-03-14 10:19 前瞻网   

 

2天前,全世界人民迎来了一个令人振奋的消息——经过30个月的观察,艾滋病患者“伦敦病人”被宣布治愈。这意味着,我们离战胜这一曾经的“绝症”,又向前迈出了巨大的一步。

当天,《柳叶刀》子刊《柳叶刀-HIV》刊载了一篇文章:Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report(案例报告:CCR5Δ32 /Δ32同种异体造血干细胞移植分析治疗中断30个月后HIV-1痊愈的证据)。

在文章中,研究团队发表了对伦敦病人停药30个月的跟踪观察报告,得出结论:“经过30个月的HIV-1缓解期,在伦敦病人血液、脑脊液、肠道组织或淋巴组织中没有检测到可复制的病毒,外周血T细胞中供体细胞嵌合率维持在99%。我们认为,这些发现可以代表HIV-1治愈。

自1978年艾滋病现世以来,其独特的致病机制就成了横在医学家面前的难关。

这里介绍一下艾滋病感染的原理:

在人体的血液里有一种白细胞,是人体免疫系统的主角。当病菌侵入人体体内时,正是由白细胞负责将其消灭。

白细胞又有多个种类,比如淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞等。在艾滋病感染过程中,扮演重要角色的是淋巴细胞。

淋巴细胞又可以细分为B淋巴细胞、T淋巴细胞和NK淋巴细胞,各自担负不同的作用。其中,T淋巴细胞的表面会分布不同的蛋白质分子,其中有2种——CD4和CD8——占了多数。分布蛋白不同,T淋巴细胞承担的功能也不同。

按照表面蛋白不同,T细胞就被分成了CD4+T细胞和CD8+T细胞。艾滋病正是通过CD4+T细胞进入人体。

人类的免疫系统是这么运作的:当病菌进入人体后,巨噬细胞会首先开始将其吞噬,在吞噬同时,巨噬细胞会从病原体表面释放出一个蛋白质分子,用来供免疫系统下次识别这种病菌,这就是抗原。

随后,释放出的抗原将传递给T细胞,CD4在其中扮演了抗原受体的角色,随后,获得了抗原信息的CD4+T细胞就指挥CD8+T细胞去杀灭病菌。

HIV病毒的特殊之处就在于,它的攻击对象就是CD4+T细胞。HIV病毒通过识别并侵入CD4细胞,将自己的基因整合进了CD4+T细胞的DNA中。随着CD4+T细胞的复制和繁殖,病毒实际上也在复制和繁殖。当病毒从CD4+T细胞中破出,细胞本身死亡。

因此在艾滋病人体内可以观测到明显的CD4+T细胞水平下降。

1996年,北京大学邓宏魁教授在这个方向的研究上取得重大突破。他发现,除了CD4蛋白以外,HIV-1还需要一种叫CCR5的蛋白作为辅助受体,才能侵入宿主细胞。换句话说,只要切断艾滋病和这种辅助受体的联系,或者干脆从基因中拿掉这种蛋白的基因,就能对艾滋病免疫。

值得一提的是,2018年末在全世界引发巨大争议的“基因编辑婴儿”事件,当事人贺建奎就是用CRISPR-Cas9技术编辑了婴儿胚胎中的CCR5基因,使其失去功能,从而让婴儿从出生起就能免疫艾滋病。

这是关于艾滋病防治的研究方向之一,但是到目前为止,关于人类的基因编辑研究仍然存在很多技术和伦理上的问题,所以这方面的研究进展始终受限。

另一个方向是用“自然”的方法对人类基因做出调整。

邓宏魁教授的研究结果出炉后,迅速掀起了CD4+T细胞和CCR5基因的研究。成果也是显著的,就在当年,多个研究团队同时发现,少数欧洲人基因组中含有CCR5基因一个罕见的突变型,称为CCR5Δ32。

与普通CCR5基因相比,CCR5Δ32有一段长为 32 碱基对的缺失,其表达产物无法被HIV识别和结合,因此可对HIV引起的艾滋病免疫。

后续数十年的进一步研究发现,在欧洲白人中,约有1%的人拥有纯合的CCR5突变基因,即2个等位基因都是突变基因,基本不会感染HIV病毒,另外约有10%的人拥有杂合的的CCR5突变基因,即2个等位基因中只有1个突变基因,其感染HIV病毒概率也大大降低。

这一研究成果给通过非基因编辑手段治疗艾滋病开辟了道路,第1个成果便是著名的“柏林病人”。

1995年,一位叫做蒂莫西·布朗(Timothy Brown)的美国人被诊断出患有艾滋病。随后,他接受了“鸡尾酒疗法”,即高效抗逆转录药物。

这种治疗方法是美籍华裔科学家何大一于1996年提出的,通过3种或3种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病,可以减少单一用药产生的抗药性,最大限度地抑制病毒的复制,使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复。

因为该疗法针对不同的艾滋病病情,将多种药物灵活混合使用,和配置鸡尾酒很相似,故而得名。

虽然无法根治,必须终身服药,但“鸡尾酒疗法”的效果很好。只要按时遵医嘱服药,大多数感染者虽然体内仍然携带有艾滋病病毒,但是不会表现出症状,预期寿命也和健康人群差不多。

在接受鸡尾酒疗法后,布朗安然活了十几年,但在2006年,他又被诊断患上了急性骨髓性白血病。在3轮化疗均产生严重不良反应后,主治医师、柏林大学查理特医学院肿瘤科医生杰罗‧胡特尔博士选择为其进行骨髓移植。

胡特尔医生当时提出了一个大胆的设想——为布朗移植含有突变CCR5纯合子的健康骨髓干细胞,在治疗白血病的同时,彻底治愈他的艾滋病。随后的2007年初,布朗接受了整个德国骨髓捐献中心中唯一和其骨髓相同配型,且含有突变CCR5纯合子的骨髓干细胞移植。

1年后,布朗白血病复发,胡特尔医生再次给布朗移植同一供体的骨髓干细胞。之后奇迹出现,布朗不仅白血病没有复发,而且体内的艾滋病病毒已经检测不到了。

随后在2009年,胡特尔医生将这一研究结果发表在《新英格兰医学杂志》,标题为Long-Term Control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 Stem-Cell Transplantation(通过CCR5Δ32 /Δ32干细胞移植对HIV长期控制)。

文中明确提到,在停止鸡尾酒疗法20个月后,“通过RNA和原病毒DNA PCR测定评估,在(病人)外周血、骨髓或直肠粘膜中均未检测到HIV-1病毒,只要病毒载量仍然无法检测到,该患者就不需要抗逆转录病毒治疗”。

这一结果基本上可以认为,布朗体内的“不治之症”艾滋病已经被完全治愈,未来他将真正成为一个正常人。事实上,由于这一结果过于惊人,胡特尔医生首次公布研究结果时,还被《新英格兰医学杂志》拒收,直到2年后才正式发布。

此事在全球引发轰动,但由于布朗刚开始并不希望被媒体打扰,所以这些报道都是以“柏林病人”为名称呼他。

相较于柏林病人,这次的伦敦病人有什么特殊之处?为什么柏林病人已经获得成功,人们依然为伦敦病人的治愈感到振奋呢?

事实上,由于布朗治病的背景和程序较为复杂,出现了许多干扰项,医学界还不能100%确定,CCR5Δ32就是治愈艾滋病的原因。当时至少有3种因素可能对艾滋病治疗产生了影响:

1、在为骨髓移植做准备时,医生通过放疗破坏布朗自身的免疫系统;2、CCR5基因罕见突变,破坏了病毒进入细胞的受体;3、他的新免疫系统攻击了他的旧免疫系统的残余物。

除此之外,仅有的1例治愈可能存在许多偶然因素,医学界还不能100%确定,这种治疗方法在其他病人身上也能应用。

伦敦病人的成功则证明,治愈柏林病人并非“侥幸成功”,干细胞移植疗法是治疗艾滋病的可靠手段。

伦敦病人是一位在2003年感染HIV病毒的人。和柏林病人人生轨迹相似,他在2012年出现病症后开始接受鸡尾酒疗法,但同年晚些时候,他又被确诊患上了霍奇金淋巴瘤,医生决定采用骨髓干细胞移植的方法治疗,同时引入CCR5基因。

不过,伦敦病人最终只接受了1次骨髓移植,而且只接受了较低强度、比较温和的化疗,没有放疗,这点和柏林病人不同。

去年3月,主治医师、伦敦大学学院(UCL)教授拉文德拉·古普塔在《自然》刊文HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation(CCR5Δ32/Δ32造血干细胞移植后的HIV-1缓解),公布了治疗结果。

从结果来看,在停止鸡尾酒疗法18个月后,伦敦病人血浆中的HIV-1病毒复制数量低于1拷贝/毫升,已经处于无法检测的状态;同时,外周血CD4+T淋巴细胞中也检测不到HIV-1 DNA;HIV-1特异性抗体和亲合力也下降到与柏林病人移植骨髓后相当的水平。

这些结果基本可以说明,伦敦病人已经彻底摆脱了艾滋病的噩梦。而且治疗过程的差异也排除了柏林病人是因为放疗导致艾滋病治愈的可能,加强了CCR5基因突变和艾滋病治愈之间的联系。

不过在文章中,研究团队谨慎使用了HIV-1“缓解”(remission)而非“治愈”(cured)的字眼,表示当时尚无法认定艾滋病治愈,必须经过长期观察,确定血浆中没有HIV-1病毒时方可得出结果。

又过了12个月,古普塔团队在《柳叶刀》发表了本文开头的那篇文章,确认了世界上第2例被治愈的艾滋病患者。

文章详细记录了伦敦病人在骨髓移植手术30个月后体内病毒的变化。

在第30个月(2020年3月4日)的检测中,伦敦病人血浆中HIV-1病毒的载量依然处于无法检测的状态;在第28个月时,血浆中的CD4+T细胞水平已经从艾滋病的< 200个细胞/μL回升到了430个细胞/μL,接近500个细胞/μL的正常水平;在21个月时,精液病毒载量在血浆和细胞中检测不到;在22个月时,直肠、盲肠和乙状结肠以及回肠末端组织样品的ddPCR检测均呈现HIV-1 DNA阴性。

在以上结果下,根据数学模型,如果外周血T细胞中供体细胞嵌合率达到90%,可以认为艾滋病缓解的可能性为99%。而伦敦病人T细胞中的胞嵌合率已经达到99%,因此,基本可以认定该病人已痊愈。

还有一个重要消息:在“伦敦病人”报道后的第2天,另一组研究人员宣布了第3个可能治愈的病例“杜塞尔多夫病人”,该患者在接受骨髓移植后也不再携带HIV。但该患者停止抗HIV药物治疗仅3.5个月,还无法被定义为“治愈”。

同一个月里连续的好消息,这是否意味着人类已经可以宣布能够“治愈”艾滋病?

很遗憾,并不能。

虽然通过几次治疗,证实了移植CCR5Δ32突变基因对治疗艾滋病的有效性,但是要知道,骨髓移植本身是一个十分复杂、花费不菲且风险极高的过程。上述几例患者都是在罹患癌症,不得不进行骨髓移植的情况下,“顺便”移植了CCR5Δ32突变基因。

在已经有稳定高效的“鸡尾酒疗法”的情况下,为了治疗艾滋病专门进行骨髓移植,显然不经济也不科学。

其次,带有CCR5Δ32 突变的人数量稀少,而能够和艾滋病人配型上的更是少之又少。柏林病人案例中,研究团队找遍德国骨髓捐献中心中的骨髓,只找到了80个和其骨髓相同配型的供体,最后从中仅筛选到1个含有突变CCR5纯合子的骨髓供体。

总而言之,使用带有CCR5Δ32突变的骨髓干细胞移植并不是治疗艾滋病的良好方法,最终这一重担可能还是要落到基因编辑技术身上。

2019年,当初发现了CCR5蛋白作用的北大教授邓宏魁再次因艾滋病研究受到注目。他领衔的中国科学家团队使用CRISPR-Cas9技术对骨髓捐献者骨髓中提取的造血干细胞进行了编辑,敲除了18%的CCR5基因。

研究结果显示,在患者急性淋巴白血病完全缓解的同时,虽然可能因为CCR5基因敲除比例过低导致艾滋病抵御效果欠佳,但经过编辑的T细胞依然在停药时表现出了一定程度抵御HIV感染的能力,且19个月的观察中并未发现基因编辑造成的脱靶及其它副作用。

这一结论证实,基于CRISPR的成体造血干细胞基因编辑技术能够在患者体内实现长期稳定的基因编辑效果,经过编辑后的成体造血干细胞能够长期重建人的造血系统。

研究结果以CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia(对HIV和急性淋巴细胞白血病患者的干细胞CRISPR编辑)为题发表在了《新英格兰医学杂志》上。

凭借这一研究成果,邓宏魁教授入选去年12月揭晓的“2019《自然》十大科学人物”。

或许有人会问,都是针对艾滋病进行CCR5基因编辑,为什么贺建奎遭到万人唾骂,而邓宏魁教授成为举世关注的科学先驱?

从最基本的方面看,两者研究对象和目的不同,贺建奎的实验是为了预防患病;而邓宏魁研究中,患者已患有白血病和艾滋病,并且其他手段难以见效,其目的是治疗。

更深层次的原因在于,贺建奎是针对生殖细胞的基因编辑,而邓宏魁是针对体细胞,前者会对后代带来负面影响,甚至会对全人类基因池带来不可逆的改变,而体细胞基因编辑只及于受体本人,风险相对可控。

可以预见,邓宏魁教授的研究成果为高效率“量产”柏林病人和伦敦病人奠定了基础。

参考资料:

[1] Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report,https://www.thelancet.com/journals/lanhiv/article/PIIS2352-3018(20)30069-2/fulltext

[2] Long-Term Control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 Stem-Cell Transplantation,https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0802905

[3] HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation,https://www.nature.com/articles/s41586-019-1027-4

[4] CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia,https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1817426

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责任编辑: 3976DBC

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