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卵巢癌研究新成果!科学家发现自噬基因在卵巢癌中起抑癌作用

2020-02-17 11:26 前瞻网   

 

 

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卵巢癌研究新成果!科学家发现自噬基因在卵巢癌中起抑癌作用

南卡罗莱纳医科大学(MUSC)和加州大学圣迭戈分校(UCSD)的科学家本月在《公共科学图书馆·遗传学》(PLOS Genetics)杂志上发表的研究结果显示,自噬或“自食”基因在某些类型的卵巢癌中对肿瘤有作用,这为数十年来的争议提供了新的证据。

自噬是一种细胞循环途径,科学家认为它在癌症对化疗等压力的抵抗中发挥作用。科学家们发现,自噬基因也能阻止肿瘤的形成。霍林斯癌症中心的研究员乔·德莱尼博士说,这一发现在老鼠身上得到了验证,它有助于解决几十年来主要基于塑料培养皿中培养的细胞的争论。德莱尼和他的同事、加州大学圣地亚哥分校妇科肿瘤科的德韦恩·斯图派克博士合作。

德莱尼使用生物信息学研究和湿实验室研究,研究非整倍体如何导致疾病,尤其是卵巢癌。非整倍性是指细胞内染色体数目异常,从而导致癌症或唐氏综合症等疾病。高级别浆液性癌是最恶性的卵巢癌,占所有卵巢癌病例的70%。

本研究集中于两个自噬基因:BECN1和LC3B。每个人都有两个这样的基因副本:一个来自父母双方。BECN1的一个拷贝在四种乳腺癌和五种浆液性卵巢癌中丢失。这对于肿瘤抑制基因来说是非常常见的。BECN1一直存在争议,因为它很少发生突变,即使它丢失了,它也经常和它的邻居BRCA1一起丢失。德莱尼说,一些科学家认为BECN1的缺失是一个巧合。

然而,以往的细胞培养研究提示了BECN1被抑制时的肿瘤启动特性,提示了目前的研究。

斯图派克说:“关于BECN1在卵巢癌中的作用,有很多强有力的信息表明情况更加复杂。当时我们正在研究一种小鼠卵巢癌模型,我们可以在基因水平上对其进行修改。是时候把这个问题搁置起来,直接测量肿瘤的抑制程度了。”

在这个小鼠模型中,德莱尼和斯图派克执行了在患者身上发现的相同的部分缺失,在哺乳动物身上发现了两个BECN1等位基因中的一个。德莱尼说,结果是直接的和具有决定性的。在这项研究中,第一个被BECN1抑制的老鼠在3个月大的时候有一个相当大的肿瘤。“这种尺寸的肿瘤通常要到4到6个月才会形成,由此我们知道我们就发现了一些东西。”他说。

然后,多年的研究进入了研究为什么BECN1单等位基因缺失可以起到抑癌作用的研究。利用实验室中的小鼠肿瘤和人类卵巢癌细胞,15名研究人员组成的团队测试了多种表型,以确定自噬基因缺失导致癌症的原因。

作者怀疑细胞新陈代谢是这种循环途径被破坏后最强烈的影响之一。超高效液相色谱质谱法对自噬基因减少的卵巢癌细胞进行代谢组学研究。令人惊讶的是,新陈代谢几乎没有改变。相反,卵巢癌细胞似乎删除BECN1以增加肿瘤的进化能力。

“癌症一直是很难对付的,因为它有应对治疗的能力。很明显,移除这些基因增加了基因进化的速度。更糟糕的是,其中许多变化是随机的,这使得癌症有可能进化出许多不同类型的耐药性。”德莱尼说。

他说,尽管自噬基因的这种肿瘤抑制作用令人恐惧,但考虑到有那么多患者失去了自噬基因的一个等位基因,这种肿瘤对低水平自噬的依赖实际上可能使下一代卵巢癌治疗成为可能。

斯图派克也表示认同,“很长时间以来,我们都知道自噬在卵巢癌中是非常不同的。输卵管和卵巢的正常细胞表达高水平的自噬蛋白。然而,在一个肿瘤中发现许多自噬基因被删除。这种表达的缺乏有助于肿瘤的形成,但也可能造成新药的弱点。

“在这项肿瘤抑制研究之前,我们已经证明,进一步堵塞细胞的循环系统可以杀死更高级的浆液性卵巢癌。现在我们知道为什么肿瘤会有这种脆弱性了。”

在他们之前的研究中,作者发现自噬药物可以杀死最困难形式的卵巢癌。研究人员使用了来自一名癌症患者的肿瘤细胞,这些细胞生长在老鼠体内。

以自噬为目标的氯喹已经在癌症试验中进行了试验。具有讽刺意味的是,它被用于自噬水平非常高的肿瘤,与卵巢癌正好相反。我们认为,与其他自噬干扰物相结合,氯喹可能在浆液性卵巢癌试验中发挥最佳作用,因为这些细胞已经受损。不过,这还有待尝试。”德莱尼说。

德莱尼和斯图帕克进一步在《公共科学图书馆·遗传学》杂志上揭示了为什么在临床试验中测试自噬靶向药物提供了进一步的理由。寻找新疗法的非营利捐赠者对完成自噬研究至关重要,其中包括Nine Girls Ask。未来测试这些自噬药物临床前模型的研究将部分由Sheryl Prisby研究奖学金资助,以及由霍林斯癌症中心的自行车骑行和募捐活动LOWVELO产生的资金。

德莱尼说,考虑到10位浆液性卵巢癌患者中有9位存在多重自噬基因缺失,他希望看到更多的研究得到资助。卵巢癌在女性癌症死亡人数中排名第五,是女性生殖系统中死亡人数最多的一种癌症。

“临床试验是昂贵的,这些药物不会产生利润,因为它们很便宜,而且通常没有专利。我们将继续努力,说服癌症研究团体自噬中断是一个有价值的战略。我们希望拯救生命。”

原文来源:

https://medicalxpress.com/news/2020-02-autophagy-genes-tumor-suppressors-ovarian.html

作者:Emma Chou

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责任编辑: zhangyuqing

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