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美研究人员绘制出新冠病毒关键蛋白分子的3D结构 有望加速疫苗研发
2020-02-22 15:03 前瞻网   

美国科学家首次创建了新冠状病毒一个关键蛋白分子的3D结构图,这是开发疫苗和治疗方法的关键一步。

这张图是由德克萨斯大学奥斯汀分校(UT Austin)和美国国立卫生研究院的冠状病毒研究人员合作呈现的。他们收集并加工处理了3207张显微照片,并使用称为冷冻电镜技术的尖端技术对刺突蛋白进行了成像,以3D结构展示出来,图像分辨率达到0.35纳米。

(新冠状病毒关键蛋白分子的3D结构图)

2月20日的《科学》(Science)杂志上研究人员发表了他们的发现。此前,这一发现在预印版平台bioRxiv上发表,题为“Cryo-EM Structure of the 2019-nCoV Spike in the Prefusion Conformation”。

研究人员们表示,团队已经花了很多年研究冠状病毒家族的其他成员,包括SARS和MERS,这有助于他们开发出使刺突蛋白保持稳定所需的工程方法。

自新冠病毒爆发以来,科学家们纷纷迅速动用他们的资源,以前所未有的速度共享有关该病毒的信息,并在几周内将实验变成同行评审的研究。

他们的最新研究利用大学的最新技术绘制了新型冠状病毒的分子结构图,并特别关注了该病毒的“刺突蛋白”(spike protein)。新型冠状病毒似乎能利用一种紧密糖基化的、同源三聚体I类融合刺突蛋白(S蛋白)来进入宿主细胞中。这种蛋白是开发疫苗、治疗性抗体和药物的关键靶点。

该蛋白质对病毒的生存至关重要,因为它使它能够进入人体细胞并开始复制自身。但是,使其变得危险的原因也使其成为目标——由于S蛋白不可或缺的功能,因此其有望成为抗体所介导的中和作用的易感性靶点,而融合前的S结构则能够提供原子水平的信息来帮助指导科学家们进行疫苗的设计和开发。

疫苗的主要功能是启动免疫系统。它们的工作原理是将少量有害病原体(如病毒和细菌)呈现给我们的免疫细胞大军。如果真正的病毒或细菌潜入人体,则免疫系统已经准备就绪,并发出大量细胞和抗体来阻止入侵者。刺突蛋白可以充当“通缉犯”。

1月份,中国研究人员分享了该病毒的基因序列后,研究小组就能够在实验室中设计并产生刺突蛋白的样品。然后,他们使用一种特殊的显微镜技术来绘制其结构图。

研究小组表明,SARS-CoV-2与SARS病毒共享相同的功能性宿主细胞受体“血管紧张素转化酶2”(ACE2),但ACE2与新型冠状病毒的结合亲和力比与SARS病毒的结合亲和力高约10-20倍(结果表明ACE2与新型冠状病毒S蛋白胞外域结构之间结合的亲和力为15nM)。新冠病毒似乎比SARS病毒能更迅速、牢固地结合人细胞,而且针对第一种SARS病毒的抗体似乎对新病毒的反应也不相同。

S蛋白能以一种相对稳定的融合前构象存在,并经历剧烈的结构重排来促进病毒膜结构与宿主细胞膜进行融合,这一过程是由病毒S1亚单位与宿主受体的结合所诱发,其能破坏融合前三聚体的稳定性,从而导致S1亚单位脱落,并促使S2亚单位转变为高度稳定的融合后构象。

该发现可能为新型冠状病毒所显示的明显的人际传播提供了可能的解释。但是,主持这项研究的犹他州大学奥斯汀分校副教授Jason McLellan表示,目前尚不清楚这种更高的亲和力结合是否对影响病毒的传播具有任何意义。

McLellan还说,他们仍然不知道为什么新型冠状病毒在分子水平上能更紧密地结合。可能有一些罕见的抗体可以非常紧密地结合两个病毒的冠状棘突。

“两种病毒的刺突蛋白的表面大约有75%相同,因此取决于抗体结合的位置……如果抗体结合到刺突的两个病毒之间存在许多氨基酸差异的区域,那么它要么不会交叉反应,要么交叉反应不好。”

McLellan表示,在SARS-CoV-2中创建刺突蛋白的3D图谱是加快疫苗设计和开发的第一步,但是正在进行检验其成功引发免疫应答的实验。

目前研究者已经对新型冠状病毒受体结合结构域的SD1片段(S蛋白残基319-591)进行了重组表达,并利用生物层干涉技术(BLI)测定ACE2的结合水平来证实这种重组体的折叠状况,随后研究者利用BLI来评估SARS冠状病毒受体结合结构域定向单克隆抗体S230、m396和80R的交叉反应特性。

他们已将这一结构的原子坐标数据发送给全球多家实验室,其中多数来自中国,目前已有大约25家中国实验室要求获取相关资料。

后续,这一最新成果将可以帮助研究人员们展开潜在药物筛查,发现可与这种刺突蛋白结合并破坏其功能的小分子,并随后设计出抑制这种蛋白的抗体或变体,以加速疫苗的研发。上周前,世卫组织曾表示,新冠病毒疫苗将有望在未来18-24个月左右面世。

参考来源:https://www.cnet.com/news/coronavirus-breakthrough-first-3d-protein-map-paves-way-for-vaccine-design/

https://www.geekwire.com/2020/scientists-create-atomic-scale-map-coronavirus-deadly-weapon-pointing-path-fighting/

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责任编辑: 3976DBC

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