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最大规模癌症基因组研究登上《自然》:未知的99%揭开癌症的突变与演化秘密
2020-02-21 19:13 前瞻网   

一项有史以来规模最大的分析整个肿瘤基因组的研究,向我们展示了有关人体DNA如何驱动肿瘤细胞生长的最完整场景。

这项研究结果2月5日在《自然》杂志的6篇论文中发表,并在其他期刊的17篇论文中发表,可以为所有患者肿瘤的全基因组测序铺平道路。然后可以将此类序列用于努力使每个患者与分子治疗匹配。

一直以来,对癌症基因组的研究都集中在蛋白质编码基因上,可这些基因加起来只占基因组的1%。最近,一个合作团队进行了一项对另外那些鲜少被熟知的99%的基因组的探索。该项目名为“全基因组泛癌症基因分析”(PCAWG)项目由全球1300多名科学家和临床医生组成,分析了2658个全基因组,分析了从乳腺癌到肝脏的38种癌症。它以ICGC/TCGA(全球癌症基因组协会 / 癌症基因组图谱计划)的工作为基础,创建了一个巨大的原发性癌症基因组数据库。

癌症遗传学家Marcin Cieslik评论称:“从这些研究中脱颖而出的是系统性地进行此操作的严谨性。”密歇根大学安阿伯分校的同事Arul Chinnaiyan与该论文共同撰写了评论。

先前发表的研究(例如来自美国资助的Cancer Genome Atlas(TCGA)的研究)最初仅关注“外显子”(exome),即仅占肿瘤基因组1%的蛋白质编码DNA,因为它便宜且容易。但是,这种捷径忽略了可能推动癌症生长的许多变化(比如结构变异)。随着DNA测序成本的下降,TCGA和国际癌症基因组联盟大约在10年前转向整个基因组,对许多肿瘤样品的所有30亿个DNA碱基对(包括非编码DNA内的调控区)进行测序。这些小组还寻找外显子测序遗漏的大型重排和其他结构变化。

然后,PCAWG研究的1300人团队研究了这些数据,其他小组已在数据库中免费提供了这些数据。它的分析没有在基因或非编码DNA内发现许多新的所谓的“驱动程序”(driver)突变,这些突变或基因驱动着肿瘤细胞的生长。但是,安大略省癌症研究所的项目成员林肯·斯坦(Lincoln Stein)在新闻发布会上说,但是研究人员发现了“更多途径……改变了癌症的生长途径”。例如,约有五分之一的肿瘤细胞中的染色体破碎并重新排列,这是一种奇怪的现象,被称为染色体病变。

每个肿瘤平均具有4-5个驱动程序突变。另一个项目成员惠康·桑格研究所(the Wellcome Sanger Institute)的彼得·坎贝尔(Peter Campbell)表示,总体而言,PCAWG项目能够在大约95%的肿瘤样本中发现至少一个驱动突变,而外显子组测序只有67%。这意味着原则上现在可以将更多的癌症患者与针对该驱动基因产生的蛋白质的药物相匹配。

一个PCAWG小组还弄清楚了如何在一次肿瘤活检中追踪突变的演变。该小组证实,最初的突变通常在诊断出癌症之前的几年或几十年就出现了,这表明许多突变可以被更早地发现和治疗。另一个团队发现了由暴露于环境(例如烟草烟雾)引起的突变的新模式。其他期刊上的论文则探讨了一些主题,例如肿瘤基因组多久含有可能触发癌症的病毒DNA(占样本的13%)。

一些国家,例如英国,正朝着对每个癌症患者的肿瘤进行全基因组测序的方向进行指导。坎贝尔说,每个基因组的全部成本仍然在数千美元左右居高不下。他表示,PCAWG分析可能是“这些国家计划的蓝图”。 PCAWG财团也已开始汇集100,000名患者的临床记录和基因组,以创建“知识库”,医生可以咨询该库以根据患者的肿瘤基因组确定最佳治疗方案。

研究人员指出,可以通过将外显子组数据与更便宜的测试(例如RNA测序和重排分析)相结合来收集大多数相同的信息。研究人员Cieslik称:“全基因组测序最终是否是临床上最好的方法还有待观察。”但他们认为PCAWG研究的大量数据现在可供研究人员免费使用,它们将帮助生物学家了解癌症的机制。

另一个警告是,尽管靶向药物的毒性和化学治疗作用都比化学疗法低,但大多数患者的肿瘤会随着一些抵抗该药物的细胞开始扩张而重新生长,带来风险。然后,患者可能需要另一种药物来杀死耐药细胞。坎贝尔说:“这种测序肯定并不意味着所有的癌症都可以治愈。”“但它为我们指出了我们应该在哪里考虑开发预防或一旦产生抗药性的药物。”

总结来看,对全基因组进行测序,研究人员们就可以对结构变异进行分析,不再局限于针对点突变的描述。对影响肿瘤演化的参数以及这些参数会如何形成癌症基因组,他们可以进行更精确地描绘。此外,对全基因组进行测序还能更清晰地了解全基因组的突变特征的模式,从而使我们对致癌的病因学有更深刻的认识。

参考链接:https://www.sciencemag.org/news/2020/02/massive-cancer-genome-study-reveals-how-dna-errors-drive-tumor-growth

https://www.nature.com/collections/afdejfafdb/

https://dcc.icgc.org/pcawg

 

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责任编辑: 3976DBC

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