《自然》：靶向蛋白破坏机制找到了

真核生物(细胞中含有细胞核的生物)的许多细胞功能都是通过破坏某些蛋白来调节的，而这种靶向蛋白破坏是通过一个称为泛素化的过程实现的。在这个过程中，用于破坏的蛋白质被标记为蛋白质泛素。泛素化由E3连接酶辅助，其中一个子集被称为cullin-RING泛素连接酶(CRL)，其作用是将泛素从E2结合酶转移到目标蛋白上。

默认情况下，CRL是不活跃的，但当一种名为NEDD8的蛋白质(其序列与泛素类似)附着在CRL2-5的cullin亚基上时，CRL被激活。

这种激活是如何发生的，一直是个谜。直到《自然》杂志近日刊载文章NEDD8 nucleates a multivalent cullin–RING–UBE2D ubiquitin ligation assembly(《NEDD8形成多价cullin-RING-UBE2D泛素连接集合》)，报告了使用低温电子显微镜(cryo-EM)技术获得的结构数据，才填补了一些空白。

先前的结构分析表明，NEDD8与cullin蛋白结合虽然增强了泛素和靶向蛋白的效率，但具体机制仍是空白。研究人员的主要目的是，在将泛素转移到目标蛋白的过程中，捕获一个附着在NEDD8上的CRL。

为了实现这一目标，作者们制造了一种由3种成分组成的“tribrid”分子，并使用低温电子显微镜,最终获得了tribrid和β-TRCP组装蛋白质CUL1 SKP1和RBX1时形成的复杂结构数据 (这个结构称为CRL1β-TRCP)。

实验结果相当惊人，其揭示了组成整个复合物的3个模块的精确三维关系:催化模块、激活模块和基质支架模块。3个模块的交互让UBE2D的活性部位与β-TRCP及其靶蛋白更加接近。通过测试，作者发现含有单个突变蛋白的配合物酶活性明显降低，含有2个突变蛋白的配合物出现了更强的协同缺陷，这与作者关于复合物如何起作用的模型一致。

这些新的结构数据可能有助于设计被称为蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)的药物，其中一些可以将特定的CRL酶转向泛素化，从而破坏酶的自然库之外的、在临床方面有作用的靶点。

参考文献：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-020-2000-y

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